NEJM23June,

作者：MayraE.Lorenzo等

编译：北京大学医学部博士协和医科大学出版社特约译者董杰

病情简介

男性，65岁，患有终末期肾病，因腿部外伤和弥漫性搔痒性皮疹就诊。患者健康状况不佳，因终末期肾病需要血液透析。

病史：2年前的肾活检标本显示为晚期肾小球硬化，肾小管萎缩和间质纤维化，并有局灶性节段性肾小球硬化塌陷，与晚期膜性肾病相叠加。6个月前，患者来本院检查发现有严重高血压、高钾血症和氮质血症，开始血液透析。3个月前，发现患者在11年前即因1:2稀释时的梅毒快速血浆反应素（RPR）试验阳性和脑脊液阴性而被诊断为二期梅毒，并因此以1周的时间间隔接受了三次苄星青霉素肌肉内注射治疗；4年前的RPR测试表现为无反应性。甲肝和乙肝病毒的血清学检测，显示为保护性免疫。丙肝病毒、1型和2型HIV为阴性，T淋巴细胞白血病病毒1型（HTLV-1）阳性。

此后不久，患者前臂出现皮疹。3周前门诊的传染病专家报告，提示患者近期无发热、寒战或体重减轻，也没有湿疹、银屑病或类似皮疹的病史。生命体征正常。躯干和四肢出现钱币状（圆形或椭圆形）、鳞片状和斑块状病变，双侧腹股沟淋巴结肿大。1:1时的RPR试验阳性。在随后的3周里，皮疹出现瘙痒并在躯干和四肢蔓延。3天前，患者摔伤了右腿和左肩，3天后，因负重疼痛和下肢肿胀入院。

患者有高血压、人工二叶主动脉瓣以及升主动脉和主动脉根部动脉瘤；13年前，结核菌素试验阳性但胸片正常。之前2年体重减轻12kg。患者同时外用润肤剂和5%利多卡因贴片。无药物食物过敏史。出生于海地，30年前搬到了美国。已婚并已从一家医疗机构退休。有15年的吸烟史，于20年前戒烟，无饮酒或违禁药物使用史。父母均在80多岁时去世，兄弟姐妹和子女健康。没有皮肤肿瘤或其他皮肤疾病的家族史。

体格检查：生命征正常。右下肢红斑伴下肢近端内侧温度升高和明显的非凹陷性水肿，膝盖以下的下肢内侧有压痛点，足背动脉搏动2次以上，未发现血栓静脉。躯干和四肢弥漫性皮疹。血液中的钙、磷、镁水平正常。下肢X光片未见骨折或脱臼。无创血管检测未见深静脉或表浅静脉血栓形成。静脉给予万古霉素。

皮肤科医生诊断为FitzpatrickVI型，大的棕色薄扁平丘疹广泛存在，很多联合成多边形斑块。在颈部、手臂、腋窝、手腕、手背、四肢、大腿前侧、下肢和足部可见粉状鳞屑偶尔增厚（图1）。斑块的起皱现象见于双侧腋窝。掌心可见多个带有一圈鳞屑的棕色薄斑点和斑块，也有一些出现在脚底，未累及臀部和外阴部。

鉴别诊断

1.炎症性疾病

扁平苔藓：根据患者的皮肤表现，此为首先考虑的疾病。扁平丘疹通常为多边形的、紫色、瘙痒的平顶丘疹和斑块，与该患者的皮肤病变类似。Koebner现象可见于扁平丘疹患者并使病变呈线状分布。常累及屈侧面和粘膜，但也可出疹。

苔藓样药疹：外观与扁平苔藓相似，但通常出现于光分布部位。可引起苔藓样药疹的药物包括患者正在服用的拉贝洛尔。与扁平苔藓可通过组织学进行区分：扁平苔藓患者的真皮与表皮交界处可见带状淋巴细胞浸润，而苔藓样药疹浸润的是嗜酸性粒细胞和浆细胞。

结节病：皮肤结节病最常累及鼻孔、口唇或瘢痕处。组织学检查在真皮可见肉芽肿。最常累及的淋巴结为肺门淋巴结。

银屑病：为粉色的鳞片状斑块，通常界限清楚并发生角化。常发生于伸侧面或易摩擦部位，但严重的病例或服用某些药物，比如拉贝洛尔时也可以蔓延且可累及手掌和脚底。

汗疱：可累及手掌和脚底，通常会瘙痒，可伴广泛的湿疹或特应性皮炎。该患者没有湿疹的病史且有淋巴结病也不符合这一诊断。

2.传染性疾病

二期梅毒：对于手掌有鳞状斑块的患者，必须考虑二期梅毒。该患者有二期梅毒病史，本次就诊前不久有一个低滴度的RPR且梅毒螺旋体抗体吸附试验阳性。梅毒螺旋体抗体阳性可以持续终生且对该病例来说，更可能是一种曾经感染的提示。但是，RPR滴度的上升可能是治疗失败（鉴于之前的RPR测试阴性，该病例不太可能是这种情况）、重新感染，也可能是假阳性结果。RPR测试也可在某些与梅毒不相关的病理状态，比如其他感染、自身免疫病或肿瘤中表现为滴度上升。

麻风结节性红斑：是发生于界线类偏瘤型麻风治疗过程中的一种免疫复合物反应，可表现为发疹性红色斑块和结节，伴全身症状，包括痛性淋巴结肿大。然而，该患者没有麻风病史和治疗史可排除这一诊断。

3.肿瘤

卡波氏肉瘤：可表现为紫红色斑块和结节，通常会局限于一侧手臂或下肢但也可蔓延。常伴有淋巴水肿。因该患者没有淋巴水肿且HIV检测阴性，可排除该肿瘤。然而，淋巴结肿大、体重减轻、贫血和白细胞增多、淋巴组织增生性肿瘤的患者很可能处于免疫抑制的状态从而易于发生卡波氏肉瘤。皮肤活检组织的免疫组化分析有利于鉴别。

肥大细胞增多症：广泛的瘙痒性丘疹和斑块可能与皮肤的肥大细胞增生症有关，尤其是色素性荨麻疹。虽然色素性荨麻疹在儿童很容易出现风团（Darier征），但这一现象在成人并不多见。与儿童相比，该疾病在成人中更易与全身性疾病和血液肿瘤或肥大细胞白血病相关。色素性荨麻疹可解释患者的体重减轻、淋巴结肿大、轻度贫血和白细胞增多，但该疾病很少呈现鳞片状且皮疹通常更小。皮肤活检可见肥大细胞的真皮浸润以及血清中类胰蛋白酶升高。

原发性皮肤T细胞淋巴瘤：也可表现为瘙痒性鳞屑斑和皮疹，通常逐步出现于臀部以及其他非光分布部位。其中，蕈样肉芽肿是最常见的原发性T细胞淋巴瘤，可表现为斑块或肿瘤，也可进一步发展累及淋巴结和内脏。活检可见苔藓样淋巴细胞浸润伴非典型细胞的亲表皮现象。该患者的腋窝皱斑可使人联想到肉芽肿性皮肤松弛，这是一种蕈样肉芽肿的罕见亚型，可出现腋窝和腹股沟褶皱的下垂斑块，组织学表现为真皮致密的肉芽肿非典型细胞浸润。

HTLV-1相关的成人T细胞白血病-淋巴瘤：该患者主要在上肢和下肢出现瘙痒性鳞屑斑的急性发作，这可能是蕈样肉芽肿的一种轻微的非典型表现。然而，在HTLV-1感染的患者中，也必须将成人T细胞白血病-淋巴瘤考虑在内。这两种疾病在临床和组织学上难以区分，但后者可发生更急且出现在光分布部位。成人T细胞白血病-淋巴瘤可累及手掌，与出汗障碍相似。该疾病的急性型通常表现为全身性淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤病变，并累及外周血和出现高钙血症。慢性型则以皮肤病变为主，很少累及外周血和出现器官肿大。当细胞学或组织学提示为淋巴癌并检测到HTLV-1抗体，或在有些时候于外周血中检测到异常T细胞（花细胞）时可诊断为该疾病。

其他：皮肤原发性B细胞淋巴瘤：最常见的表现是独立或成组的梅色结节；

急性髓性或淋巴性白血病累及皮肤（皮肤白血病）：可导致广泛的丘疹和斑块，当患者有血小板减少症时还可出现紫癜。

分析及小结

1.作者认为有两个主要诊断

再次感染或治疗失败所致的二期梅毒：原因是患者的RPR检测阳性并有弥漫性鳞屑性丘疹累及手掌。然而，患者的RPR滴度较低且有治疗之后RPR转阴的历史，我怀疑该检测结果有一定的误导性，并不能提示为活动性梅毒感染。

成人T细胞白血病-淋巴瘤：原因是患者有无意识地体重减轻、淋巴结病、有光分布部位和手掌的搔痒性鳞屑性丘疹急性发作并且有HTLV-1感染。

推荐进行皮肤组织学活检和外周血涂片。

2.Sugai医生诊断

由于患者的梅毒病史和累及肢端的皮疹需考虑二期梅毒；很多斑块的有皱纹外观也应考虑原发性皮肤T细胞淋巴瘤；腋窝皮肤松弛提示肉芽肿性皮肤松弛症，然而臀部和腹股沟区的豁免则不支持蕈样肉芽肿的诊断。我们进行了右前臂病变的组织活检。

最终临床诊断

原发性皮肤T细胞淋巴瘤

病理讨论

Dr.RosalynnM.Nazarian:右前臂病变组织学检查，在真皮和表皮发现由核轮廓不规则的中小细胞组成的非典型淋巴样浸润，可单独或以小细胞群的形式存在，提示为亲表皮现象和Pautrier微脓肿。细胞染色质聚集，核仁小，胞质呈嗜酸性（图2）。免疫组化染色结果显示为CD3+CD4+CD5+CD8-T细胞，弱表达CD2，不表达CD20和CD30。螺旋体染色阴性。

表皮和真皮内以CD4+CD8-为主的非典型T细胞以及Pautrier微脓肿的存在提示为T细胞淋巴瘤累及皮肤。虽然这些表现也与蕈样肉芽肿相符，但HTLV-1感染的存在提示前者的可能性更大。这两种疾病的鉴别十分困难，有研究建议可用皮肤斑块CD25表达的上调和病变位于光分布部位来帮助T细胞白血病-淋巴瘤的诊断。

该患者的免疫组化结果显示CD25表达阳性。此外，患者皮肤活检标本中相对纯的肿瘤T细胞（而不是非肿瘤性的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的混合）浸润以及疾病的快速临床表现，在蕈样肉芽肿中也十分罕见。成人T细胞白血病-淋巴瘤的慢性型和隐匿型可能是最难以诊断的。在HTLV-1盛行地区居住的成人T细胞白血病-淋巴瘤和蕈样肉芽肿患者的HTLV-1血清学检测均可表现为阳性，因此，成人T细胞白血病-淋巴瘤的诊断需要皮肤病变HTLV-1前病毒DNA整合的直接PCR证据。经PCR验证，该患者被确诊为成人T细胞白血病-淋巴瘤。外周血淋巴细胞的流式分析显示有5%的异常CD4+CD7-T细胞，它们下调了CD2和CD5的表达，这与肿瘤性T细胞的早期参与相符。彼时的外周血涂片显示有罕见的淋巴样细胞，核分裂或呈分叶状。

治疗讨论

1.肿瘤治疗

Dr.JeffreyA.Barnes:PET结果显示淋巴结肿大伴小结节形成和温和的18-氟脱氧葡萄糖亲和力；血清乳酸脱氢酶轻度上升；外周血异常T细胞比例较低等结果均提示患者为慢性或隐匿型成人T细胞白血病-淋巴瘤。

除了淋巴瘤型以外，化疗并不会为其他的成人T细胞白血病-淋巴瘤亚型带来良好的疗效。加上该患者的年龄较大且患有肾脏疾病则更不宜进行化疗。一些新的治疗方法，比如针对HTLV-1病毒的抗病毒疗法可能会带来更好的效果。一些小规模的研究结果显示，应用齐多夫定加干扰素的抗病毒治疗联合化疗可改善反应率且相关的副作用可控。对于该患者，我推荐每日进行三次的α干扰素和齐多夫定的抗病毒治疗，并根据患者的肾功能对药物剂量做以调整。虽然尚没有相关的临床试验作为用药指南，但荟萃分析的结果显示该方案的5年生存率为%。患者使用该方案未出现毒副作用并在4周后改为聚乙二醇干扰素治疗。患者的瘙痒得以改善，但皮肤病变仍在。

2.皮肤治疗

Dr.JoiB.Carter:急性或淋巴瘤型成人T细胞白血病-淋巴瘤患者，若病变累及皮肤则生存率会有所降低。虽然该患者在接受α干扰素、齐多夫定和局部糖皮质激素治疗之后症状有所改善，但随后我们依然为其增加了窄谱中波紫外线光线疗法。最近的一次随访发现，自光线疗法启用后，患者的皮肤病变得到了很大改善，瘙痒已完全消除。在诊断为成人T细胞白血病-淋巴瘤之后患者退出了等待肾移植的队伍，转而继续接受血液透析。

解剖学诊断

成人T细胞白血病-淋巴瘤

原文刊载于NEJM23June,;:-88