本文翻译于

《Useandindicationsofcholestyramineandbileacidsequestrants》

摘要：消胆胺是一种胆汁酸螯合剂（BAS），其他如考来替泊和考来维仑。这些分子是带正电荷的不易消化的树脂，它们与肠中的胆汁酸结合形成不溶性复合物，该复合物从粪便中排出。它们主要用于治疗对饮食无反应的原发性高胆固醇血症和与轻度高甘油三酯血症相关的高胆固醇血症，以及胆道不完全梗阻胆汁淤积性疾病相关的瘙痒的二线治疗。一些数据表明，胆汁酸稳态的调节在控制糖尿病和胆汁酸吸收不良所致的腹泻方面具有良好的临床效果。在本综述中，我们介绍了这些化合物的“标签内”用法和适应症，重新审视了可能在不久的将来使用胆汁酸螯合剂而受益的其他临床应用。

介绍

消胆胺是一种胆汁酸螯合剂（BAS），其他如考来替泊和考来维仑。这些分子是带正电荷的不易消化的树脂，它们与肠中的胆汁酸结合形成不溶性复合物，该复合物从粪便中排出。这种结合减少了胆汁酸的肠肝循环，从而促进了肝脏中胆固醇向胆汁酸转化的反馈调节。即肝细胞胆固醇含量降低会增强LDL受体的表达，进而降低血清LDL胆固醇的浓度[1]。

消胆胺和考来替泊也已广泛用于治疗胆汁淤积性瘙痒，特别是在原发性硬化性胆管炎中[2]，最近的研究表明BAS在治疗2型糖尿病（DMT2），代谢综合征[3]以及胰岛素抵抗[4]中具有重要作用。

尽管这些化合物便宜且具有很高的安全性，但由于它们经常出现胃肠道副作用，包括便秘，腹痛，腹胀，胀满，恶心和肠胃气胀，导致40％的患者中止治疗[5]，因此耐受性差[5]，胆汁酸螯合剂（BAS）也可能导致甘油三酸酯水平增加。此外，消胆胺降低许多药物（华法令，四环素，利尿药，青霉素G，氢氯噻嗪，普萘洛尔，地高辛和吉非贝齐）和维生素（维生素K和维生素A）的肠道吸收[6]。可以通过在服用消胆胺前1小时或服用后4小时再服用其它药物来克服这种作用。相反，考来维仑显然不会降低合用药物的吸收[1]。与消胆胺和考来替泊相比，考来维仑实际上具有特定的个体结构，是与表氯醇和烷基化基团交联的聚烯丙胺。这样就形成了带有侧链的“开放”结构，可最大程度地提高与胆盐的相互作用，并减少与其他药物的潜在相互作用。此外，在肠溶环境中，相比于消胆胺，考来维仑具有更大的凝胶稠度，并且耐受性大大提高[7]。

消胆胺似乎优先结合更多的是疏水性胆酸鹅去氧胆酸和脱氧胆酸，而不是更亲水的胆酸，从而引起亲水性胆汁成分的比例增加。相反，考来维仑也结合胆酸，但没有胆酸组成的改变。这种修饰在临床实践中的影响尚不清楚[7]。

在意大利，药品监管局（AIFA）唯一批准的BAS是消胆胺（Questran），由百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）生产和销售。

该药物的“标签内”治疗适应症实质上有两种：

1.对饮食治疗无反应的原发性高胆固醇血症和高胆固醇血症伴轻度高甘油三酯血症的治疗；

但是，消胆胺的使用不仅限于“标签内”指示。在本文中，我们介绍了“标签内”的使用以及这些化合物的适应症，并重新审视了可能在不久的将来扩展BAS使用的其他临床应用。

1

胆汁酸螯合剂在血脂异常中的应用

单独使用消胆胺和其他胆汁酸螯合剂（BAS）后，能够使LDL-胆固醇降低12–20％，并使HDL胆固醇提高3–5％。通常每顿饭每天一次或两次。4g消胆胺的LDL胆固醇降低作用等于5g考来替泊的胆固醇降低作用。每天8–10g的消胆胺或10–20g/天的考来替泊可使LDL-胆固醇浓度降低10–20％。低剂量的螯合剂（8-10g/天）通常可以很好地耐受，而高剂量的螯合剂（16-20g/天）则有更多的副作用。近期上市的药物考来维仑是一种更有效的胆汁酸螯合剂。经初步测试，剂量为2.6–3.8g/天，LDL-胆固醇降低12–18％。由于螯合剂会引起血清甘油三酸酯增加，因此在高甘油三酸酯血症（mg/dL）以及家族性异常β脂蛋白血症的患者中，禁忌使用单一疗法。相反，甘油三酸酯水平低于mg/dL的患者可以建议采用单一疗法[1]。

欧洲心脏病学会和国家胆固醇教育计划指南建议，对于中度LDL-C升高的患者，尤其是希望怀孕的年轻女性，应采用BAS单药治疗[1，8]。

此外，BAS可用于联合药物治疗，尤其是他汀类药物。消胆胺可以在他汀类药物的最大剂量未达到目标时，或在耐受性和副作用较差的情况下添加，可将他汀类药物的剂量降低至较低剂量，作为二线治疗[1]。相反，如果消胆胺是不能耐受的，依折麦布或烟酸可以添加到他汀类药物中或单独使用[1]。

一项大型试验报告说，与中度剂量洛伐他汀单独治疗相比，在洛伐他汀和消胆胺的这种组合下积极降低LDL-胆固醇可能更好地降低病灶进展[9，10]。在另一项研究中，将考来替泊和洛伐他汀联合使用可减少患有冠心病的男性冠状动脉病变的血管造影进展频率和心血管事件[11]。

而且，当与吉非贝齐和烟酸联合使用时，与安慰剂相比，消胆胺可显着减少心血管事件[12]。

但是，其他研究并未证实消胆胺将LDL-胆固醇降低至目标水平的功效。特别是Ballantyne等的研究[13]表明，高剂量的瑞舒伐他汀与消胆胺的组合不能提供比单独使用瑞舒伐他汀更好的降低LDL的效果。此外，在另一项研究中，Lal等人[14]证明洛伐他汀，烟酸和消胆胺的三联疗法不能将LDL-C降低到推荐的目标水平。

相反，相比于单独使用他汀类药物或他汀类药物联合消胆胺/考来替泊，考来维仑似乎在降低胆固醇水平上更有效[15-17]。最近的一项为期12周的多中心试验表明，将考来维仑加入他汀类药物+依折麦布的组合中，与安慰剂相比，能更好的低密度脂蛋白胆固醇浓度，并且通常具有良好的耐受性[18]。也可以在没有任何他汀类药物的情况下将考来维仑添加到依折麦布中，一项为期6周的多中心，随机安慰剂对照研究表明，与仅接受依折麦布治疗的原发性高胆固醇血症患者相比，用依折麦布+考来维仑治疗的患者的LDL和总胆固醇浓度显着降低[19]。另一项研究表明，与单独的依折麦布治疗相比，接受依折麦布+考来维仑治疗的患者，随着甘油三酸酯浓度的增加，LDL和总胆固醇的浓度显着降低[20]。

最后，其他研究表明他汀类药物+依折麦布的联合应用，比他汀类药物+胆汁酸螯合剂能更有效的控制胆固醇水平[21，22]；然而，胆汁酸螯合剂对于出现他汀类药物不耐受或肌病的患者是一种很好的替代治疗方法：胆汁酸螯合剂添加依折麦布或低剂量的非诺贝特，已成为对多种他汀类药物不耐受患者的首选治疗[23，24]。

综上所述，这些研究表明，胆汁酸螯合剂添加到他汀类药物中可导致LDL水平降低10-15％。相比于依折麦布+他汀类药物的联合治疗可下降20%。

2

胆汁酸螯合剂在胆汁淤积性瘙痒症中的应用

消胆胺和考来替泊是已经广泛用于胆汁淤积性瘙痒症治疗的两种树脂。2周后，多达80％的患者对这些药物有完全或局部反应[25]。消胆胺应以4克/天开始，如果治疗失败应增加至最大16克/天。由于夜间的胆囊中积累了“瘙痒病原"，因此合理的是在早餐前后1小时服用BAS[26]。

胃肠道副作用以及与其他药物的相互作用使得这些化合物比熊去氧胆酸（UDCA）更不受欢迎。不幸的是，事实证明，在降低胆汁淤积性瘙痒严重程度方面，考来维仑与胃肠道副作用无关，并且不影响其他药物的吸收，但其效果并没有比安慰剂有效。

几项研究证明了UDCA一线疗法的疗效，仅在无反应者中使用胆汁酸螯合剂进行第二线治疗[26]。

在伴有高胆固醇血症患者中，消胆胺联合UDCA被认为是胆汁淤积性瘙痒的一线治疗，而他汀类药物应限于血清HDL水平低于保护范围的高胆固醇血症患者，或者存在心血管疾病的其他危险因素[28]。

3

胆汁酸螯合剂治疗糖尿病

BAS在葡萄糖代谢中起作用的第一个临床迹象可以追溯到年，当时Garg和Grundy进行的一项研究表明，在2型糖尿病和血脂异常的患者中，消胆胺可使LDL-C水平降低28％，它还报告了较低糖基化血红蛋白A1c（HbA1c）改善的血糖控制[29]。最近，在三项为期26周，双盲，安慰剂对照的试验中，在常规治疗不足的2型糖尿病患者中，在抗糖尿病治疗方案中加入了考来维仑，导致HbA1c的进一步重要降低[30–32]。BAS降低葡萄糖水平的确切作用机理在很大程度上尚不清楚。有证据表明消胆胺和考来维仑会改变胆汁酸池的大小和组成，这在动物模型以及1型和2型糖尿病的人中都会改变[33]。肠肝循环的减少会降低法呢素X受体（FXR）的激活。在生理条件下，胆汁酸与FXR结合，并且FXR的激活导致CYP7A1的抑制，从而降低胆汁酸的合成并促进糖异生。胆汁酸肠肝利用率降低会抑制FXR，进而引起糖异生基因表达的下调。如磷酸烯醇丙酮酸，是该生化过程中的关键酶[34]。

此外，BAS似乎能够上调肠降血糖素，如肠胰高血糖素样肽（GLP1）的分泌[35]。该过程的分子机制仍不清楚，但BAS似乎能够影响TGR5途径，TGR5途径是一种G蛋白偶联的细胞表面受体，其主要激动剂是石碳酸，导致GLP1的分泌[36]。

最近的一项为期16周，随机，双盲，安慰剂对照的研究表明，二甲双胍加考来维仑可以可以作为一种有效的选择，作为在2型早期糖尿病中安全地控制血糖和血脂水平的初始治疗，并将HbA2降低1.1％。此外，与单独的二甲双胍相比，考来维仑和二甲双胍的组合还能够显着降低LDL和总胆固醇，载脂蛋白B和高敏感性C反应蛋白水平，尽管会增加载脂蛋白A-1和甘油三酸酯[37]。

4

胆汁酸螯合剂治疗腹泻

消胆胺在腹泻治疗中的作用已广为人知，特别是在与胆汁酸吸收不良有关的腹泻过程中[38]。

在这种情况下，回肠末端胆汁盐吸收失败会导致水样慢性腹泻，原因包括以下几种机制：钠和水的分泌，结肠运动的增加，粘液分泌的增加以及肠上皮细胞损伤的增加[39]。

胆汁酸吸收不良（BAM）已根据病因分为三种类型：1型，在临床实践中最常见，与回肠功能障碍有关，例如回肠克罗恩病或回肠切除术[40]。2型，与特发性胆汁酸吸收不良有关；3型，与其他疾病有关，例如胆囊切除术，迷走神经切断术，乳糜泻和细菌过度生长。

口服BAS在控制2型特发性胆汁酸吸收不良的腹泻中特别有效。在这种情况下，肠细胞无法合成FGF19蛋白，参与肝胆汁酸合成的下调，导致胆汁酸池扩张和回肠吸收机制的饱和，胆汁酸进入结肠的流量增加，引起腹泻[41]。在这种病理生理学背景下，消胆胺即使是单剂量似乎也可以有效地减少每日腹泻的次数和强度[42][39]。

此外，最近的一项研究[43]质疑消胆胺对严重胆汁酸吸收不良患者的疗效，因为该治疗不仅无益，而且还会加重症状[43]。然而，这些患者对低脂饮食加中链甘油三酸酯有反应[43]。

相反，考来维仑似乎比消胆胺更有效，且不良事件发生率较低[44]。

尽管在克罗恩病中胆汁酸吸收不良（1型BAM）很常见，并且螯合疗法可以改善腹泻，但欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）指南不建议这样做[45]，克罗恩病的术后复发也是如此[46]。另一篇报道[47]表明，将消胆胺加到美沙拉嗪中可有效缓解胶原性结肠炎的症状。

回肠切除可能导致胆汁酸的吸收受损，继而导致慢性水样腹泻。从70年代开始，许多研究表明胆汁酸吸收不良在回肠切除患者腹泻和脂肪泻的发病机理中的作用[40]，并表明消胆胺可以改善这种类型的腹泻[48]。

最近，特别是在cm的肠切除患者中，BAS仅作为三线治疗，应避免使用消胆胺，因为消胆胺可加重脂肪泻，并可能减少维生素和其他药物的吸收。回肠切除术腹泻的一线药物治疗包括洛哌丁胺和其他阿片类药物，H2受体阻滞剂，PPI，胰腺酶和抗菌剂；益生菌和生长抑素类似物被认为是二线药物[49，50]。

胆汁酸螯合剂在全球范围内的可用性

BAS在许多国家使用，在这些药物中，消胆胺是使用最多的。根据从公共领域数据库进行的搜索，在50个不同的国家/地区可以买到消胆胺，而仅在几个地区可以买到考来替泊，而考来维仑仅在荷兰和美国销售。在许多国家/地区，由Bristol-MyersSquibb生产的消胆胺以Questran品牌出售，而以Quantalan（奥地利，瑞士，德国和葡萄牙）则较少。在17个国家/地区，从不同的公司（Bestpharma，Medicalex，Faes，Lagap，Sandoz，Pharmascience，Upsher-SmithPar，SanofiAventis，Pharose，EURO，Rubio，Felgentra¨ger）中识别出了其他cholestyramine（考来烯胺，即消胆胺）的商标名称，但目前在意大利处方中没有一个可用。此外，意大利尚无考来替泊和考来维仑。

这种情况可能反映出了对有关这些化合物及其适应症信息的缺乏，两者均因评估这些药物对于“贴标内”和“非贴标”应用功效的良好研究的数量很少（包括血脂异常，胆汁淤积性瘙痒，糖尿病和腹泻）。此外，一些研究是将这些化合物与其他迄今为止更有价值的替代药物进行比较。

结论与建议

胆汁酸螯合剂能够调节胆固醇代谢，根据欧洲心脏病学会指南，对于没有高甘油三酯血症的LDL-C水平适度升高的患者，尤其是在年轻或考虑怀孕的女性中，建议将消胆胺或其他胆汁酸螯合剂作为二线或三线单药治疗。尽管依折麦布和他汀类药物联合使用更为有效，但胆汁酸螯合剂更经常的单独与他汀类药物或依折麦布联合使用，胆汁酸螯合剂仍然是对他汀类药物不耐受的血脂异常患者的最佳选择。

然而，它们的功效不是很强，有时会因重要的副作用而变得复杂，对于较旧的螯合剂尤其明显，这可能会限制其使用。

此外，胆道不完全梗阻的患者中，消胆胺和考来替泊（而不是考来维仑）也可用于胆汁淤积性疾病的治疗。熊去氧胆酸（UDCA）治疗失败后，将它们的使用视为二线治疗。

最近的报道表明，考来维仑和其他螯合剂可作为2型糖尿病的辅助治疗。

最后，胆汁酸螯合剂用于胆汁酸吸收不良引起的腹泻，特别是轻度至中度。研究也表明它们可用于导致继发性胆汁酸吸收不良的疾病，例如克罗恩病，但是，应更好地评估其适应症和疗效。

总体而言，胆汁酸螯合剂可以被认为是值得

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