对于慢性髓系白血病慢性期（CML-CP）患者，用BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）（如伊马替尼）治疗，可显著延长患者生存期并接近正常的预期寿命。一项关于干扰素和STI（IRIS）的临床III期国际随机研究结果表明，一线伊马替尼治疗CML-CP患者10年总生存率达83.3%。尽管伊马替尼用于治疗CML-CP患者获得成功，但在IRIS试验中随机分配用伊马替尼治疗的患者中，34%患者由于疗效欠佳和不良事件（AEs）的发生而在6年后停用伊马替尼。第二代TKIs随后被批准用于伊马替尼治疗失败的患者。

达沙替尼（dasatinib）和尼洛替尼（nilotinib）均于年在美国和欧盟批准用于治疗新诊断CML-CP患者；然而,尼洛替尼作为用于CML-CP患者治疗的第二代TKI仅在法国被纳入医保，伊马替尼仍是最常使用的TKI。一线尼洛替尼治疗相较于伊马替尼具有很多优势，比如早期降低分子生物学残留、显著降低进展率和更高的深度分子反应率（DMRs）（其中，DMR为中止治疗的标准）。评估尼洛替尼有效性和安全性的单组临床II期随机研究的初期结果表明，临床上有显著比例的CML-CP患者(51.6%)在接受前线尼洛替尼治疗后具有持久的DMR且中位尼洛替尼治疗时间43.5个月就足以维持主要分子反应率（MMR），且在停用尼洛替尼后仍可维持超过48周的无治疗缓解。然而，大部分评估一线尼洛替尼用于CML-CP患者治疗有效性和安全性的临床实验都进行了严格的研究设计并制定了严格的患者纳入标准。所以，目前支持一线尼洛替尼治疗CML-CP患者有效性和安全性的实际数据。另外，满足尼洛替尼治疗依从性的定量信息及影响药物摄入的给药方式统计。

最初进行AdheRMC的观察性研究对新诊断CML-CP成年且接受尼洛替尼的患者随访24个月，以评估尼洛替尼作为一线治疗用药在日常临床实践中的依从性和完全的分子反应。

研究方法

患者纳入标准：①年龄18岁；②新诊断为CML-CP；③将尼洛替尼作为一线用药。入组前接受过其他TKI药物治疗或者使用尼洛替尼治疗已满1个月的患者，将被排除。药物处理：尼洛替尼的使用依照患者的常规用药管理及产品特点；一线尼洛替尼的推荐使用剂量为mg，每日两次。数据收集：这项非干预性研究既没有改变医患关系，也没有改变由医师自行决定的患者管理和随访方式。每位患者的随访均超过24个月或直到尼洛替尼治疗结束，医生在研究开始（M0）和之后预期的每3个月（M3、M6、M9、M12、M15、M18、M21和M24或研究终止时）常规复查的患者进行数据收集。大多数接受治疗的CML-CP患者每3个月进行常规复查，在该阶段患者也完成了自主问卷调查。疗效评估：为了评价尼洛替尼的疗效，运用qPCR方法测定分子反应率，以BCR-ABL1与ABL1的比值（BCR-ABL1IS）形式来报告，并进行国际化标准水平（IS）校准。主要疗效终点为治疗24个月时的uMR4。次要评价终点包括尼洛替尼治疗12个月和24个月时的MMR。同时评估治疗24个月时的MR4和MR4-5发生率。MMR被定义为BCR-ABL1转录水平变为之前1/（MR3）或BCR-ABL1IS≤0.1%。MR4为1/0的分子反应或BCR-ABL1IS≤0.01%或至少0个ABL1拷贝无法检测到BCR-ABL1转录。MR4-5为BCR-ABL1IS≤0.或至少个ABL1拷贝中无法检测到BCR-ABL1转录。安全性评估：在整个研究过程中，根据不良事件通用术语标准（CTCAE）4.0版涉及的所有不良事件和根据国际协调会议（ICH）指南定义的严重不良事件频率（SAE），由患者和/或研究者报告所有不良事件，并由研究者判定不良事件是否与尼洛替尼治疗有关。治疗依从性评估：尼洛替尼治疗依从性的采用包括4项的MoriskyGreenLevine药物依从性量表（MGLS）进行，该表由患者自主完成。MGL的总分在0到4之间，分数越高，代表药物依从性越好。该研究中认为，患者评分≥3分，即为依从性良好。生活质量评估：采用健康相关生活质量的问卷EQ-5D-3L和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷EORTCQLQ-C30评估患者的生活质量（QOL），这些问卷在每次研究访问时完成。由于后勤方面的原因，QLQ-C30在M24时未进行。

研究结果

研究人群自年6月至年12月，共纳入来自42个研究中心的名CML-CP患者，患者均接受了至少一个剂量的尼洛替尼治疗，因此被纳入安全治疗组。名患者中有名（66.7%）患者在M24研究结束时仍在进行尼洛替尼治疗；61名（33.3%）患者早期退出研究，其中53名（29%）患者是由于尼洛替尼治疗的中断。尼洛替尼治疗中断的原因见表1。由于尼洛替尼无效或不耐受导致治疗中断的累计发生率见表2。在24个月时由于尼洛替尼无效而中断治疗的患者为10.4%，且大部分患者表现为原发耐药。表1.患者基本情况表2.耐药或无效停用尼洛替尼的累计发生率研究人群的人口统计学、基线特征和风险分层如表1所示。患者的中位年龄为54岁，男女比例为1:1。14.2%的患者的Sokal相对风险评分较高。只有3名患者初始尼洛替尼治疗的剂量毫克，每天两次。经过24个月的随访，/名（85.2%）患者尼洛替尼的剂量仍然为mg每天两次。表1.入组名患者的基本人口统计学及基线特点有效性在名患者，有名（92.3%）进行了M3复查，名（93.5%）在3个月的时候后获得了完全血液学缓解。名患者中只有44名接受了细胞遗传学评估，其中有72.7%患者中观察到了完全细胞遗传学反应（CCyR）（图3）。图3.研究人群中每次研究访问时的完全细胞遗传学反应率（n=）图4展示了在每次研究访问中有记录的BCR-ABL1IS比率的患者分布情况。根据ELN年的建议，在M3、M6和M12的研究访问时，分别有93.5%(/)、85.9%(/)和72.5%(/)参与评估患者获得最佳治疗反应（表2）。表2展示了最佳反应情况，其发生率不仅基于不同研究访问时间被评估患者的数量，还基于被纳入研究的患者总数（n=），以探讨退出研究（出于任何原因）或未接受评估的无应答患者的最佳反应。图4.研究人群（n=）中，每次研究访问时患者的BCR-ABL1转录率的分布表2.根据ELN，在研究人群的不同研究访问时刻获得最佳分子反应的患者比例（n=）

经过12个月的治疗,82.0%(/)患者仍在研究进行中，其中名患者在M12接受了分子评估，72.5%(/)患者获得MMR，33.3%(46/)患者获得DMR（MR4）。M24研究结束时共有名患者仍在接受尼洛替尼治疗，名(91.8%)患者参与分子评估，其中名（95.5%）和72名（64.3%）患者分别达到了MMR和DMR，42名(37.5%)患者获得了

MR4-5。在M3、M12和M24，分别有1.9%(3/)、18.1%（25/)及32.1%（36/)获得uMR4。M12和M24时，中心实验室分别收到来自62.3%(86/)和58.9%(66/)患者用于进行分子分析的血液样本。uMR4在M12时的一致性为90.4%，在M24时的一致性为84.4%。

安全性

70.5%（/）患者在研究过程中至少报告了一次AE。名(59.0%)患者报告了至少一次与尼洛替尼相关AE。最常见的两种尼洛替尼相关AEs为皮肤瘙痒（27名；14.8%）和乏力(25名；13.7%)。在超过5%患者中出现的AEs（与尼洛替尼治疗相关或不相关）总结在表3。大部分(94/；51.4%)患者经历1级或2级AEs。31名(16.9%)患者出现3级AEs，3名(1.6%)患者经历4级AEs。研究过程中，有一名患者死亡，原因不详。

表3.发生率超过5%的不良事件总结

35名(19)1%)患者至少经历了至少一次严重AE（SAE）,20名(10.9%)患者出现至少一次严重的尼洛替尼相关AE。肝细胞损伤和血小板减少症（各2名；1.1%）是最多报道的尼洛替尼相关SAEs。7名(3.8%)患者至少经历了一次缺血性心血管AE:动脉粥样硬化（2名），周围动脉闭塞性疾病（2名），间歇性跛行(1名),雷诺现象（1名)以及心肌缺血（1名）；5名患者在基线水平即存在心血管风险因素。大部分该类患者在研究结束前就中断了尼洛替尼治疗(除外一名伴有雷诺现象的患者和一名伴有动脉粥样硬化的患者)。在这7名患者中，5名(2.7%)患者报告了尼洛替尼相关性的缺血性心血管AE，3名(1.6%)患者经历了SAE(周围动脉闭塞性疾病,间歇性跛行，心肌缺血各1名)；根据最后研究访问的信息，未发现有患者因为以上心血管性AEs死亡。19.1%(35/)患者是由于至少一次的AE（无论与尼洛替尼是否相关）导致尼洛替尼治疗中断。瘙痒症是导致患者中断尼洛替尼治疗的首要原因(3名,1.6%),紧随其后的是皮疹、房颤、疼痛、肝细胞损伤、关节疼痛、血管闭塞性疾病和急性胰腺炎（各2名，1.1%）。另外,29名(15.8%)患者至少报告过一次导致剂量调整或治疗干扰的AE。

治疗依从性

研究期间，MGLS问卷完成率在74.7%和80.6%之间。在M24研究结束时，共有77.0%患者（94/）完成了整个4项MGL问卷。在这些患者中，MGLS评分为2-4，平均（SD）评分为3.7（0.7），中位数评分为4.0。总的来说，84名患者被认为是尼洛替尼治疗的依从者（MGLS评分≥3），在M24时尼洛替尼治疗依从性达到89.4%。（95%置信区间：81.3-94.3%）。M24时，77.7%（73/94）患者的MGLS评分为4（4分代表完全依从性）。

生活质量

基线时，90.7%和89.6%患者分别完成EQ-5D-3L和EORTCQLQ-C30问卷；研究访问期间，依从率分别为从74.0%涨到80.3%，从74.0%涨到77.4%。EQ-5D-3L效用指数的平均值（SD）在入选时为0.80（0.22），在M24时略微增加到0.86（0.18）。而在尼洛替尼治疗期间，EORTCQLQ-C30的全球健康状况/生活质量分数略有增加，从入选时的平均值（SD）66.9（20.9）增加到75.1（17.8）。M18。双变量分析显示，女性患者在入选时和整个研究期间的EORTCQLQ-C30总体健康状况/生活质量分数稍低。

研究结论

这项法国全国性大型队列研究提供了有关尼洛替尼在新诊断CML-CP患者一线治疗中的疗效和安全性的相关信息。尼洛替尼具有较高依从性，能够维持患者良好的生活质量，本研究支持将尼洛替尼作为CML-CP患者治疗的一线用药。

编译及审校组成员

审校及组稿

张旭照

浙江大医院血液科主治医师

编译

李姝

浙江大学血液学博士

参考文献：

1.HuguetFetal.Leukemia.BrJHaematol.Aug8.doi:10./bjh.16.

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