荷兰临床审计研究所的vanZeijl近期对黑色素瘤的（新）辅助治疗进行了系统综述，文章发表在EuropeanJournalofSurgicalOncology。

欧洲每年有数万人死于黑色素瘤，其发病率仍逐年增长，目前IIa-c期和III期患者的5年生存率分别为55～80%和40～78%，IV期患者的1年生存率为35～62%。对于I-IIIb期患者，手术仍是治疗的基石，但无论如何改进术式，仅仅采用手术都很难进一步提高生存率，必须借助辅助治疗手段。

系统靶向治疗和免疫疗法已被证实有效，研究者检索了从年1月到年3月I到III期可切除黑色素瘤的相关II/III期临床试验，以评估（新）辅助治疗对高风险黑色素瘤的疗效。

辅助治疗

辅助治疗的临床试验主要集中在转移淋巴结≥1.0mm且10年生存率≤50%的III期术后的患者，部分临床试验针对高风险II期患者或IV期患者。治疗方式包括化疗、免疫治疗、干扰素、疫苗、抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、BRAF和MEK抑制剂（参见图1）。

图1黑色素瘤系统治疗的发展

1．化疗

尽管反应率仅为13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转移性黑色素瘤的标准治疗方案，中位生存为5.6～11月。由于既往研究样本量较小，DTIC和MTIC的疗效还有待进一步研究。

2．免疫治疗

免疫疗法是通过激活患者免疫系统、增强免疫应答来对抗癌症，应用前景良好。由于黑色素瘤是免疫原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究广泛，年干扰素a（IFNa）被批准用于辅助治疗，年开始免疫检查点抑制剂逐渐兴起，这些免疫疗法有更高的反应率、更长的无病生存（PFS）和总生存（OS）。

1)干扰素

IFNa治疗晚期黑色素瘤的效果并未得到证实，FDA批准IFNa用于辅助治疗是基于美国东部肿瘤协作组的一项随机对照试验（RCT），该试验显示高剂量IFNa能够延长无复发生存（RFS）和OS，但该研究的样本量相对较小（n=）且研究显示药物毒性很强。之后的RCTs和其他研究都未能证实IFNa能延长远期无转移生存（DMFS）和OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其严重的毒性作用严重降低了患者的生存质量。未来研究应致力于识别受益于IFN治疗的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的治疗。目前发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延长IIb/III-N1期和溃疡型肿瘤患者的RFS和DMFS。

表1正在进行或已完成的高风险黑色素瘤辅助治疗的III期临床试验

2)疫苗

黑色素瘤疫苗可诱导持续性的免疫反应以阻止肿瘤转移。黑色素瘤细胞表达多种不同的肿瘤相关抗原，最理想的疫苗是能包含所有相关抗原供抗原递呈细胞（APC）识别并诱导充分的免疫应答。肿瘤早期抗原异质性和肿瘤诱导的免疫抑制相对较弱，此时疫苗可能更好地发挥作用。

利用自体肿瘤细胞产生的疫苗是典型的个体化治疗，但制备这些疫苗耗时很长，这给同种异体疫苗的应用留下了空间。既往临床试验显示目前的同种异体疫苗的疗效欠佳，有些甚至可能有害，而自体疫苗前景良好，年Wilgenhof等利用自体树突状细胞（DC）治疗III/IV期术后患者，6.4年中位随访期过后有1/3患者无病生存且超过50%的患者存活。

3)抗CTLA-4抗体

细胞毒性T细胞相关抗原4（CTLA-4）是免疫检查点受体抑制剂，CTLA-4结合APC能抑制T细胞功能，进而削弱患者自身的免疫反应。伊匹单抗可以阻断CTLA-4作用，促进T细胞活化和增殖。临床医师需要警惕伊匹单抗的副作用，最常见的不良反应包括腹泻、结肠炎、内分泌系统副反应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

～年两项双盲III期RCTs均显示伊匹单抗显著提高III-IV期患者中位OS，28.5%的患者疾病得到了控制。因此欧洲药品管理局（EMA）于年批准伊匹单抗用于III和IV期不可切除黑色素瘤患者的治疗。目前有数项临床试验仍在进行，以研究不同剂量伊匹单抗针对不同分期患者的疗效。

4)抗PD-1抗体

程序性死亡蛋白-1（PD-1）与CTLA-4类似，也是细胞表面的T细胞共抑制受体。正常组织中PD-1与其配体PD-L1结合后能够抑制过度的免疫应答，维持免疫耐受。黑色素瘤细胞表达PD-L1能够抑制T细胞活化和增殖，抗PD-1抗体能够阻断这一作用。

相比伊匹单抗，抗PD-1抗体的副作用较少发生但毒性相当，主要的副作用包括腹泻、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、内分泌疾病、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤毒性反应。

年EMA批准抗PD-1抗体纳武单抗和帕母单抗用于治疗不可切除的IIIc和IV期黑色素瘤，同年FDA批准联合应用纳武单抗和伊匹单抗治疗晚期黑色素瘤。研究证实纳武单抗显著提高BRAF野生型患者的OS和PFS，随后科研人员开展了数项相关临床试验比较抗PD-1抗体与抗CTLA-4抗体或IFNa的疗效，以及抗PD-1抗体用于可切除晚期黑色素瘤患者的疗效，目前试验仍在进行。

5)BRAF和MEK抑制剂

约50%的黑色素瘤患者存在BRAF突变，突变与日照有关。激活的苏氨酸激酶BRAF通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在细胞增殖中发挥重要作用，而MEK是MAPK通路下游的酪氨酸激酶。

研究显示BRAF抑制剂威罗菲尼和达拉菲尼能够诱发III-IV期BRAF突变的患者产生强烈的肿瘤应答，但6～8月后患者会出现耐药和疾病进展，这种耐药部分是由于BRAF再激活或MEK突变（参见图2）。

联合应用BRAF抑制剂和MEK抑制剂能够延长PFS和OS，增加反应率。常见的药物副反应包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和腹泻，BRAF抑制剂还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、过度角化，甚至皮肤肿瘤。

图2BRAF抑制剂发生耐药的原理

新辅助治疗

新辅助治疗不仅能改善实体肿瘤的预后，还能提高手术切除率和局部控制率，其疗效能够通过监测肿瘤反应和术后病理进行评估，对新辅助治疗不应答的患者可以改用更合适的处理。高风险黑色素瘤的新辅助治疗还处在早期阶段，以免疫治疗为主，包括干扰素、抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、BRAF和MEK抑制剂、T-VEC，相关临床试验仍在进行中。

（T-VEC是一种溶瘤病毒，年被批准用于治疗晚期黑色素瘤。T-VEC能够在肿瘤细胞中复制并刺激这些细胞产生粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），当这些细胞裂解时GM-CSF被释放。）

小结

（新）辅助治疗在晚期黑色素瘤的良好疗效引起了广泛的







































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