论著

舒芬太尼对重症监护病房危重患者镇痛/

镇静治疗的多中心随机对照临床研究

杨宏富孙荣青常银江付云李保林秦秉玉芦乙滨焦宪法

张振平孙立冬刘小军胡亚兰毛峥嵘

镇痛/镇静已成为重症监护病房（ICU）整体治疗的重要组成部分。舒芬太尼为强效脂溶性阿片类镇静药物，其镇痛效果非常好，且安全性高，目前已广泛用于全麻诱导、术中维持及术后镇痛。但ICU患者病情复杂危重、需镇痛时间较长、镇痛/镇静药物易蓄积、个体差异大，对ICU患者使用舒芬太尼长时间镇痛的经验仍不足。本研究主要针对舒芬太尼在ICU患者中镇痛/镇静效果和安全性进行相关研究，并与等效芬太尼进行比较，对舒芬太尼的镇痛/镇静效果及安全性进行综合评价。

01

方法

采用多中心随机对照临床研究。选择年6月至年1月河南省11家医院ICU需镇痛的重症成人患者，医院编号和进入试验的时间顺序编号，采用信封法随机分为两组，每组例。剔除持续镇痛时间＜h及镇痛期间行连续性肾脏替代治疗（CRRT）者，最终纳入的例患者中舒芬太尼组例，芬太尼组例。用药前两组年龄、体质量、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ（APACHEⅡ）评分、格拉斯哥昏迷评分（GCS）差异无统计学意义，具有可比性。镇痛目标为面部表情评分法（FPS）≤2分，若超过镇痛药限定剂量（舒芬太尼0.3μg·kg-1·h-1，芬太尼2μg·kg-1·h-1）仍不能达标，则维持镇痛限定剂量并加用咪达唑仑，满足FPS≤2分或Ramsay3分即为达标。所有病例持续镇痛时间为48～h。收集相关资料，进行统计学分析。

给药方法

舒芬太尼组：先给舒芬太尼（2mg/L）的负荷剂量，缓慢静脉注射（静注）舒芬太尼（1mL/min）至FPS≤2分，然后改维持剂量，根据FPS≤2分调节泵速；当泵速为0.3μg·kg-1·h-1、而FPS仍不能≤2分，则维持镇痛限定泵速（0.3μg·kg-1·h-1）并加用咪达唑仑，启用FPS及Ramsay评分双目标（即FPS≤2分或Ramsay3分）之一滴定咪达唑仑（60mg/L）。

芬太尼组：先给芬太尼（10mg/L）的负荷剂量，缓慢静注芬太尼（1mL/min）至FPS≤2分，然后改维持剂量，根据FPS≤2分调节泵速；当泵速为2μg·kg-1·h-1、而FPS仍不能≤2分，维持镇痛限定泵速（2μg·kg-1·h-1）并加用咪达唑仑，启用FPS及Ramsay评分双目标（即FPS≤2分或Ramsay3分）之一滴定咪达唑仑。

检测指标

记录患者用药前后的生命体征〔心率、血压、脉搏血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率〕，器官功能指标检查〔血常规、凝血功能、肝肾功能、血糖、C-反应蛋白（CRP）等〕，镇痛/镇静评分；镇痛药物应用时间、用法及总量；观察各种不良反应（如呼吸抑制/暂停、成瘾性、骨骼肌强直、肌痉挛、低血压、心动过缓、恶心、呕吐和眩晕等）。

统计学方法

使用SPSS.0统计软件处理数据。

02

结果

①

与镇痛前比较，舒芬太尼镇痛后各时间点平均动脉压（MAP）明显下降（F＝6.，P＜0.），且镇痛后各时间点MAP逐渐接近正常水平；FPS评分显著降低（F＝.，P＜0.），Ramsay评分显著升高（F＝77.，P＜0.）；而脉搏血氧饱和度（SpO2）、呼吸频率和心率均无明显改变。

②

与镇痛前比较，舒芬太尼镇痛后白细胞计数（WBC）、中性粒细胞比例（N）、血小板计数（PLT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酐（Cr）、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、血乳酸、血糖、C-反应蛋白（CRP）均明显下降〔WBC（×/L）：10.8±4.2比14.2±11.5，F＝49.，P＜0.；N：0.±0.比0.±0.，F＝5.，P＝0.；PLT（×/L）：.4±77.0比.1±89.0，F＝6.，P＝0.；AST（U/L）：61.3±10.1比90.9±26.9，F＝6.，P＝0.；Cr（滋mol/L）：86.7±71.8比.6±56.0，F＝30.，P＜0.；PaCO2（mmHg，1mmHg＝0.kPa）：39.4±7.2比41.7±22.6，F＝4.，P＝0.；血乳酸（mmol/L）：1.9±1.2比2.7±2.5，F＝4.，P＝0.；血糖（mmol/L）：8.0±5.4比9.7±7.6，F＝9.，P＝0.；CRP（mg/L）：64.8±20.7比.0±55.9，F＝4.，P＝0.〕，而红细胞计数（RBC）、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）、白蛋白（ALB）、总蛋白（TP）、尿素氮（BUN）、动脉血氧分压（PaO2）差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

③

舒芬太尼与5倍剂量芬太尼的效能对比差异无统计学意义（P＞0.05）。舒芬太尼组和芬太尼组使用镇静药物咪达唑仑的比例〔18.4%（52/）比24.8%（65/），X2＝1.，P＝0.〕及镇痛达标率〔44.3%（/）比48.9%（/），X2＝0.，P＝0.〕、镇静达标率〔16.3%（46/）比15.3%（40/），X2＝0.，P＝0.〕差异无统计学意义。

④

两组不良反应比较：舒芬太尼组低血压发生率低于芬太尼组〔3.2%（9/）比6.9%（18/），X2＝3.，P＝0.〕，其他常见不良反应如呼吸抑制/暂停、恶心/呕吐和眩晕、瘙痒症、变态反应、心动过缓、代谢反应等发生率差异均无统计学意义；两组无一例发生成瘾性和骨骼肌强直。

03

讨论

ICU患者的各种疼痛是造成其焦虑和躁动的主要原因，镇痛有利于合理适度镇静，可有效降低ICU患者焦虑、躁动和谵妄的发生率，缩短机械通气和ICU住院时间，减少患者住院的不良感受，降低创伤后应激障碍的发生率，节省医疗费用。但目前医生对镇痛/镇静的认识仍有不足，往往存在镇痛不足、镇静过量等认识误区。中华医学会制定的ICU患者镇痛/镇静指南（）推荐：对于合并疼痛因素的患者，在实施镇静之前，应首先给予镇痛治疗。年的ICU成人患者的疼痛、躁动和谵妄的处理（IPAD）指南推荐：应对ICU所有成人患者常规监测疼痛。推荐静脉应用阿片类药物作为一线首选用药治疗非神经病理性疼痛。

舒芬太尼为芬太尼N2-4噻吩基衍生物，脂溶性强，与人血浆蛋白结合率为92.5%，是一种新型强效阿片类镇痛药，同时也是一种特异性μ阿片受体激动剂，对μ受体的亲和力比芬太尼强7～10倍，镇痛效果为芬太尼的5～10倍，而且有良好的血流动力学稳定性，可同时保证足够的心肌氧供应。舒芬太尼在微粒体通过N-脱基、O-去甲基和羟化3种途径氧化代谢，代谢物去甲舒芬太尼仍有舒芬太尼10%的活性。而舒芬太尼血浆半衰期为0.72～1.20min，再分布半衰期为13.7～17.0min，清除半衰期为～min。在长时间静注舒芬太尼后，其半衰期较芬太尼短，同时肝脏的清除率较高，在输注停止后，恢复较快。

Conti等观察到：在长时间使用压力支持呼吸模式的患者中，舒芬太尼以0.2～0.3μg·kg-1·h-1持续静注，使镇静程度维持到Ramsay评分2～3分时，并不影响患者的呼吸功能（潮气量、分钟通气量、呼吸频率）及循环功能（血压、心率）。研究显示：舒芬太尼能减轻机械通气的肺损伤；当动脉血压维持稳定时，舒芬太尼对大脑的血流动力学不产生影响，不增高颅内压，可以安全应用于脑外伤患者。

本研究显示：舒芬太尼镇痛后MAP显著下降，更接近正常；镇痛前后血流动力学稳定；而呼吸频率、SpO2无明显改变，提示其安全性高。舒芬太尼的镇痛效能是芬太尼的5倍，等效镇痛剂量下两者对血压、血氧饱和度均无明显影响。镇痛不仅能减轻患者疼痛，还能降低心率及呼吸频率，降低交感神经紧张度，减轻患者各种应激。研究显示：舒芬太尼对血流动力学的影响与芬太尼相似，都能使MAP、心肌耗氧量、心率和心排血指数（CI）降低，但在应用大剂量舒芬太尼时，可能出现心率减慢，CI和MAP降低；舒芬太尼也可引起呼吸肌的抑制作用，对呼吸的抑制呈剂量依赖性，镇痛剂量下的舒芬太尼无明显的呼吸抑制；而且舒芬太尼对呼吸的抑制作用较芬太尼小。

本研究显示：等效剂量下的舒芬太尼组和芬太尼组FPS评分差异无统计学意义。舒芬太尼组的用药总量低于芬太尼组，但按照舒芬太尼与芬太尼镇痛等效剂量5∶1调整后，用药总量差异无统计学意义，与文献报道结果一致。应用镇痛药后第3天，舒芬太尼与芬太尼的镇痛达标率差异无统计学意义。舒芬太尼组与芬太尼组合用咪达唑仑的比例差异亦无统计学意义。Chaveron等的研究显示：舒芬太尼对于ICU需要气管插管及机械通气的患者前5d有效镇痛剂量为0.15μg/kg，5d后约40%的患者需要增加使用剂量。舒芬太尼与阿片受体的结合具有饱和性、可逆性和特异性。

本研究显示：舒芬太尼镇痛/镇静前后对凝血功能无影响；镇痛/镇静后AST、Cr、PaCO2、血乳酸及血糖均较镇痛/镇静前改善；WBC及中性粒细胞比例较镇痛/镇静前下降，接近正常水平；CRP明显降低，提示舒芬太尼镇痛可抑制炎症反应。

本研究显示：舒芬太尼组低血压的发生率低于芬太尼组，常见不良反应如呼吸抑制/暂停、恶心/呕吐和眩晕、瘙痒症、变态反应、心动过缓、代谢反应等的发生率差异无统计学意义，本研究无一例发生成瘾性，也无骨骼肌强直，与以往研究结果一致。说明舒芬太尼的不良反应发生率低于芬太尼，镇痛前后的血流动力学稳定。

综上所述，舒芬太尼用于重症患者具有良好的镇痛和一定的镇静作用；舒芬太尼镇痛效果是芬太尼5倍。镇痛/镇静有交互协同作用。镇痛/镇静可减轻炎症反应；稳定循环，降低代谢。等效镇痛剂量下，舒芬太尼对重症患者的呼吸频率、脉搏抑制作用小于芬太尼；舒芬太尼对重症患者血流动力学的影响小于芬太尼。试验设计的舒芬太尼和芬太尼的配药浓度、用药剂量、方法安全性好。对肝肾功能、凝血功能无影响，不良反应发生率低，无蓄积、成瘾性、骨骼肌强直等严重不良反应发生。本研究采用FPS、Ramsay评分评价各时间点的镇痛效果，也可采用脑电双频指数（BIS）持续评价镇痛效果。鉴于目前的舒芬太尼与芬太尼剂量达到重症患者的镇痛/镇静评分目标率低于50%，有增加剂量和改进方法的空间，需进一步研究。

长按

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